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I型糖尿病是胰島功能損傷所致，至今無(wú)法治愈。北京大學(xué)鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)及合作團(tuán)隊(duì)近期在《自然-醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine）、《自然-代謝》（Nature Metabolism）發(fā)表的兩篇論文，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中的研究中證明了人多能干細(xì)胞來(lái)源的胰島細(xì)胞治療I型糖尿病安全、有效。媒體解讀認(rèn)為：這種新療法未來(lái)有望治愈I型糖尿病。

2月12日，科技日?qǐng)?bào)記者對(duì)該研究負(fù)責(zé)人北京大學(xué)鄧宏魁教授進(jìn)行了專(zhuān)訪，解讀這項(xiàng)未來(lái)可能治愈I型糖尿病研究的始末。

全新方式制作“種子細(xì)胞”

2012年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了一項(xiàng)“里程碑”式的技術(shù)——iPS技術(shù)。通過(guò)轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的方式，iPS技術(shù)能夠逆轉(zhuǎn)人成體細(xì)胞分化的命運(yùn)，將其被重新塑造為多能干細(xì)胞。

多能干細(xì)胞是干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵“種子細(xì)胞”，如果人們能夠像“農(nóng)業(yè)制種”一樣獲得這種“種子細(xì)胞”，將解決再生醫(yī)學(xué)面臨的細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題。

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)很早就開(kāi)始探索獲得“種子細(xì)胞”的路徑與諾獎(jiǎng)成果不同。他們?cè)诳蒲刑剿鲿r(shí)選擇了“珠穆朗瑪峰的北坡”——利用化學(xué)小分子將人成體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞。

在獲取“種子細(xì)胞”的攀登中，為什么轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)法是“南坡”而小分子誘導(dǎo)法是“北坡”呢？

世界上的小分子化合物種類(lèi)繁多，而轉(zhuǎn)錄因子的組合則少很多。誘導(dǎo)用小分子的尋找堪比大海撈針，最開(kāi)始的幾年間，鄧宏魁教授團(tuán)隊(duì)一直在上萬(wàn)種小分子化合物以及它們的不同組合中進(jìn)行嘗試。

他的想法來(lái)自大自然：“蠑螈、蚯蚓這些低等動(dòng)物都有很強(qiáng)的再生能力，它們細(xì)胞命運(yùn)的改變來(lái)自外源刺激，小分子誘導(dǎo)是模擬外源刺激改變細(xì)胞命運(yùn)的自然路徑。所以我們認(rèn)為小分子誘導(dǎo)法會(huì)是比‘轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)法’更好的途徑�！毙》肿拥膬�(yōu)點(diǎn)顯而易見(jiàn)，穩(wěn)定、簡(jiǎn)單、自由穿透細(xì)胞，這些是一項(xiàng)基礎(chǔ)研究最終得以落地臨床應(yīng)用的關(guān)鍵因素。

“我們的科研目標(biāo)是建立一個(gè)將來(lái)能真正應(yīng)用的、效果更好的、全新的方法。”鄧宏魁說(shuō)。

2022年，鄧宏魁研究組利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)的方法，建立了一種安全、簡(jiǎn)單、易于調(diào)控和標(biāo)準(zhǔn)化的人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，“種子細(xì)胞”的“制種”技術(shù)實(shí)現(xiàn)了操作的簡(jiǎn)便靈活以及調(diào)控的可逆可控，該研究成果發(fā)表在國(guó)際科學(xué)期刊《自然》雜志。

利用新的種子細(xì)胞，完成“仿真”治療

要完成I型糖尿病的整個(gè)治療，需要三個(gè)關(guān)鍵步驟：一是“種子細(xì)胞”制備，二是把它分化成胰島細(xì)胞，三是將胰島細(xì)胞供給患者。

20個(gè)春秋以來(lái)，鄧宏魁研究組對(duì)基礎(chǔ)研究的堅(jiān)持和續(xù)接，讓團(tuán)隊(duì)在整個(gè)流程的三個(gè)階段都實(shí)現(xiàn)了原創(chuàng)性突破。

在博士攻讀期間，鄧宏魁便開(kāi)始研究I型糖尿病，他回憶：“當(dāng)時(shí)試圖弄清楚為什么人體免疫系統(tǒng)會(huì)異常攻擊自身的胰島細(xì)胞，盡管沒(méi)有完全的答案，但臨床的迫切需求促使我要尋找治愈它的辦法。”

2005年，鄧宏魁研究組率先采用模擬胰腺體內(nèi)發(fā)育分步定向誘導(dǎo)分化的策略，并于2007年初步建立了誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞定向分化為胰腺β細(xì)胞的技術(shù)方案，為利用人多能干細(xì)胞治療糖尿病奠定了早期的研究基礎(chǔ)。

在長(zhǎng)期努力下，研究者一步一步接近目標(biāo)，接下來(lái)要做的是高效地將多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，達(dá)到治療效果。

“為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，我們聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)沈中陽(yáng)教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院彭小忠教授等團(tuán)隊(duì)對(duì)這一難題開(kāi)展了多年的合作研究�！编嚭昕�說(shuō)。

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里胰島移植的傳統(tǒng)方法是將捐獻(xiàn)胰島細(xì)胞植入患者肝臟，研究者只需按照現(xiàn)有療法把捐獻(xiàn)細(xì)胞替換為分化得到的胰島細(xì)胞。但是，“植入肝臟后的胰島細(xì)胞會(huì)因?yàn)榧纯绦匝装Y反應(yīng)而大量死亡�！编嚭昕�說(shuō)。

科研是為了尋找能真正應(yīng)用的、效果更好的方法！這個(gè)信念讓鄧宏魁團(tuán)隊(duì)決定嘗試新的移植策略。

團(tuán)隊(duì)最終找到了更佳的移植部位——腹直肌前鞘，使得手術(shù)更安全、易行，沒(méi)有出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)。不只如此，新方案可支持移植細(xì)胞早期存活和功能長(zhǎng)期維持。數(shù)據(jù)還表明新方法下的胰島素標(biāo)志物分泌水平提升5倍以上，這意味著在未來(lái)的臨床治療中，患者需要植入的外源細(xì)胞更少，安全性更高。

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型上的成功并沒(méi)有讓研究的“征途”告一段落�！拔磥�(lái)還要解決免疫排異的問(wèn)題，比如對(duì)種子細(xì)胞進(jìn)行修飾后，避免機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)移植細(xì)胞產(chǎn)生排異反應(yīng)。”鄧宏魁說(shuō)，這樣患者在不使用免疫抑制劑的情況下也不會(huì)有明顯的排異反應(yīng)。